
Während des Vesperkriegs (1282) wurde Milazzo abwechselnd von zwei streitenden Herrschern besetzt: Karl von Anjou und Peter von Aragon. Nach der erneuten Eroberung durch die Anjou im Jahr 1341 und bis zum Beginn des 17. Jahrhunderts stand Milazzo fast ein Jahrhundert lang im Mittelpunkt zahlreicher unruhiger Kriege im Zusammenhang mit den Feudalkonflikten, die Sizilien mit Blut überzogen. Während der spanischen Herrschaft gewann die Stadt an strategischer Bedeutung. Aus dieser Zeit stammen die wichtigsten und imposantesten Befestigungsanlagen des historischen Schlosses, die noch heute zu bewundern sind. Sie war auch mehrmals Sitz des Vizekönigs und der Leutnants von Sizilien.